Talassemia

La Talassemia è una grave anemia di origine genetica che si può manifestare quando due genitori sono entrambi microcitemici ossia portatori sani del difetto genetico. Per sopravvivere gli ammalati di talassemia devono sottoporsi in media ogni quindici-venti giorni a trasfusioni di sangue. A causa delle emotrasfusioni nei loro organi vitali si deposita un eccesso di ferro che deve essere portato a livelli compatibili con la vita mediante un’adeguata terapia ferrochelante. Tale terapia fino a poco tempo fa era effettuata esclusivamente con infusione sottocutanea della durata di 10-12 ore tramite un apparecchio elettronico. Oggi grazie alla ricerca in molti casi l’infusione è sostituita da farmaci ad assunzione orale migliorando la qualità di vita dei pazienti soprattutto in età pediatrica.

La Talassemia comprende un gruppo eterogeneo di disordini genetici in cui la produzione normale di emoglobina da parte delle cellule rosse del sangue è soppressa in parte o completamente a causa di un difetto di sintesi delle catene alpha o delle catene beta che formano l’emoglobina.

La forma più severa è la Beta talassemia comprende oltre 300 diverse mutazioni dei geni beta globinici e i pazienti sono classificati con talassemia Beta+ se riescono a produrre ancora bassi livelli di emoglobina oppure pazienti con talassemia Beta 0 se non riescono a produrre più emoglobina. La conoscenza del tipo o genotipo di talassemia è un’informazione importante per disegnare studi clinici finalizzati allo sviluppo di trattamenti innovativi. In Italia si stima che i pazienti con Talassemia sono oltre 5000 e circa 80% sono affetti dalla forma di talassemia Beta0/Beta0.

Al momento gli standard di cura e gestione della talassemia sono elevati grazie ai progressi della ricerca scientifica e clinica che hanno consentito lo sviluppo di avanzati protocolli e linee guida per il trattamento, la cura delle complicanze e il monitoraggio continuo del paziente aumentando soprattutto le attese di vita. (vedi Linee guida per il trattamento clinico della Talassemia PDF allegato).

Recentemente il Senato della Repubblica in data 22 dicembre 2017 con atto parlamentare n. 2969B ha dato mandato al Ministro della Salute di istituire la rete nazionale della talassemia e delle emoglobinopatie con linee guida specifiche per la corretta applicazione dei protocolli terapeutici e dei percorsi di assistenza. Questo importante atto è un altro passo in avanti per il coordinare e fornire ai pazienti talassemici in tutte le regioni italiane lo stesso livello di cura e assistenza. La realizzazione della rete sarà un importante sfida che richiederà impegno e collaborazione da parte delle associazioni di pazienti, clinici, istituzioni pubbliche e altre parti interessate.

Al momento per la talassemia BETA l’unica terapia definitiva è il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali di cordone ombelicale ma l’accesso a questa terapia è riservato solo ai pochi pazienti che riescono a trovare un donatore con midollo compatibile.

Esistono comunque altri tre promettenti approcci terapeutici: il primo è l’identificazione di farmaci in grado di far produrre Emoglobina Fetale (EF)

Il secondo riguarda un’avanzata terapia cellulare chiamata Terapia Genica (TG) che consiste in:
1) prelievo di cellule staminali del paziente.
2) modificarle in laboratorio introducendo in esse il gene della Beta globina mancante usando come vettori virus resi innocui.
3) trapiantare nel paziente le cellule staminali modificate dopo aver trattato il midollo del paziente con chemioterapia per fare spazio.
4) Fase di attecchimento e valutazione efficacia nel tempo: libero da trasfusioni o riduzione trasfusioni.
Il vantaggio della Terapia Genica consiste nel fatto che la procedura è simile al trapianto di midollo ma i rischi sono molto bassi perché il donatore delle cellule staminali è lo stesso paziente ed è completamente compatibile.

Il terzo approccio terapeutico consiste in una nuova avanzata terapia cellulare chiamata Genome Editing/CRISPR (GE) che consiste in:
1) prelievo di cellule staminali del paziente.
2) modificarle in laboratorio, introducendo in esse il gene della Beta globina mancante oppure eliminando precise sequenze regolatrici del DNA che bloccano la produzione di emoglobina fetale, non usando come vettori virus resi innocui ma proteine artificiali che riescono a svolgere nelle cellule la funzione di chirurgo molecolare.
3) trapiantare nel paziente le cellule staminali modificate dopo aver trattato il midollo del paziente con chemioterapia per fare spazio.
4) Fase di attecchimento e valutazione efficacia nel tempo: libero da trasfusioni o riduzione trasfusioni.
Il vantaggio del Genome Editing/CRISPR è di non usare virus ma solo proteine artificiali. Anche in questo caso la procedura è simile al trapianto di midollo ma i rischi sono molto bassi perché il donatore delle cellule staminali è lo stesso paziente ed è completamente compatibile.

Tra i tre alternativi approcci terapeutici al momento la Terapia Genica è in fase avanzata di sperimentazione clinica. Sono stati trattati oltre 30 pazienti (età pediatrica e adulti) con forme di talassemia Beta+, e Beta0, l’efficacia clinica è stata variabile, dalla completa indipendenza dalle trasfusioni per i pazienti con talassemia Beta+ alla riduzione del fabbisogno trasfusionale tra il 30 e 70% soprattutto nei pazienti con talassemia Beta0. Sono in corso ulteriori studi clinici per valutare l’efficacia sia in pazienti non Beta 0/Beta 0 che in pazienti con talassemia Beta 0/Beta0. Lo sviluppo clinico di questi prodotti di terapia genica è in corso di valutazione presso l’Agenzia Europea del Farmaco ( EMA ) che dopo aver esaminati i dati di qualità, sicurezza e efficacia terapeutica deciderà entro 210 giorni dalla presentazione formale dei dati se il prodotto medicinale potrà essere immesso sul mercato dell’Unione Europea e essere disponibile per i pazienti quando l’Agenzia Nazionale del Farmaco avrà stabilito i criteri di rimborsabilità per le compagnie farmaceutiche.

Per quanto riguarda il Genome Editing /CRISPR entro il 2018 inizierà il primo studio clinico su pazienti con talassemia e anemia falciforme. L’obiettivo dello studio è di far produrre emoglobina fetale ai pazienti utilizzando una tecnica rivoluzionaria che riesce in laboratorio con l’uso di proteine sintetiche a tagliare con estrema precisione la porzione di DNA che blocca la produzione di emoglobina fetale nelle cellule staminali senza utilizzare vettori virali come nella tradizionale terapia genica.

Entro il 2018 inizierà inoltre uno studio clinico con un noto farmaco chiamato SIROLIMUS (Rapamicina) già in commercio per i pazienti con trapianto di rene che è in grado di far produrre emoglobina fetale ai pazienti con talassemia